Las enfermedades retinianas hereditarias (IRD) son un grupo de trastornos clínica y genéticamente heterogéneos que afectan a la retina. Por lo general, estos trastornos se presentan con una pérdida grave de la visión con un inicio de enfermedad que va desde congénita, como en el monocromatismo de conos azules, hasta finales de la edad adulta. La degeneración de la retina puede ser lenta y progresiva, como en el caso del monocromatismo de conos azules y la acromatopsia, o rápida, lo que provoca diversos grados de deterioro de la visión y, a menudo, evoluciona hasta la ceguera total.
En conjunto, estas enfermedades son la principal causa de pérdida de visión en la población en edad activa, con una incidencia de aproximadamente 1 de cada 3000 personas. La IRD más frecuente, la retinosis pigmentaria, tiene una prevalencia media de la enfermedad (entre todas las mutaciones genéticas causales de más de 50 genes) de ~1:4500 personas, la enfermedad de Stargardt ∼1:17 000, el síndrome de Usher (los 12 genes) ∼1:25 000, la amaurosis congénita de Leber ∼1:42 000 y todas las IRD ∼1:3450 [15].
¿Qué es la retina?
La retina es una capa delgada de tejido ubicada en la parte posterior del ojo que desempeña un papel crucial en la visión. Contiene millones de células sensibles a la luz conocidas como fotorreceptores, así como otras células nerviosas que reciben y organizan la información visual.
Etiología genética de las enfermedades retinianas hereditarias
La etiología genética de las enfermedades retinianas hereditarias es muy compleja, con mutaciones en más de 280 genes identificadas como factores causales. Estos genes codifican proteínas con diversas funciones retinianas, por lo que estas mutaciones pueden afectar a varios aspectos de la función retiniana, incluida la estructura de los fotorreceptores, las vías de fototransducción y el ciclo de los retinoides.
La herencia genética de las IRD en la mayoría de los casos sigue patrones de herencia simples, como:
- autosómico dominante;
- autosómico recesivo, como en la acromatopsia;
- ligado al cromosoma X, como en el monocromatismo de conos azules; o
- mitocondrial.
Lista de enfermedades retinianas hereditarias
Las enfermedades retinianas hereditarias abarcan un amplio abanico de enfermedades, y cada una se caracteriza por características clínicas y mutaciones genéticas específicas. Estas son algunas de ellas:
- Retinosis pigmentaria (RP): se caracteriza por el deterioro gradual de las células fotorreceptoras, inicialmente bastones, que suelen provocar síntomas como ceguera nocturna y pérdida de la visión periférica; diagnosticada en la infancia o la adolescencia, la RP es una enfermedad retiniana hereditaria que a menudo deriva a una discapacidad visual y, a veces, ceguera total. La RP en sí misma es muy heterogénea: se sabe que las mutaciones en más de 50 genes causan una RP no sindrómica y se han descrito casi 3100 mutaciones en estos genes [11]. Las formas sindrómicas de la RP son igualmente heterogéneas: las mutaciones en 12 genes causan el síndrome de Usher, y 17 genes están asociados con el síndrome de Bardet-Biedl; juntas, estas dos enfermedades representan otras 1200 mutaciones patógenas. El síndrome de Usher combina la retinosis [11] con la sordera congénita, lo que destaca la naturaleza multisistémica de algunas ERH. La RP también se conoce como distrofia de conos y bastones (DCB).
- Amaurosis congénita de Leber (LCA): es un grupo de enfermedades retinianas hereditarias que se caracterizan por un deterioro grave de la visión o ceguera al nacer o en la primera infancia. Se han identificado varios fenotipos (del LCA1 al LCA19) con al menos 29 genotipos que representan alrededor del 70-80 % de los casos, por lo que los genes aún no se han identificado [12]. Algunos expertos en retina consideran que la LCA es una forma grave de retinosis pigmentaria (RP). La afección está causada por la degeneración o disfunción de los fotorreceptores, que son las células de la retina que posibilitan la visión. La prevalencia estimada de la LCA al nacer (todas las mutaciones genéticas causales) es de dos a tres por cada 100 000 nacimientos [12].
- Enfermedad de Stargardt: se caracteriza por la pérdida progresiva de la visión central, que por lo general comienza en la infancia o la adolescencia, debido a la degeneración de los conos de la mácula. La enfermedad de Stargardt es una forma hereditaria de degeneración macular, a veces denominada degeneración macular juvenil o de inicio temprano. La enfermedad de Stargardt suele ser una afección autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen ABCA4, pero también hay mutaciones causales menos frecuentes en el gen ELOVL4 a través del patrón de herencia autosómico dominante. Stargardt es la maculopatía hereditaria [mendeliana] más común en la niñez y la edad adulta. Tiene una prevalencia de 1 entre 10 000. Stargardt es la segunda causa más frecuente de ceguera en la población pediátrica, después de la amaurosis congénita de Leber [14].
Diagnóstico
Un diagnóstico clínico preciso es muy importante. La atención clínica de los pacientes ha evolucionado durante la última década con mejores herramientas de diagnóstico (por ejemplo, pruebas genéticas, nuevas pruebas no invasivas de la función visual y estudios de diagnóstico por imágenes) [9]. Véase, por ejemplo: prueba de ADN para detectar el monocromatismo de conos azules.
Es muy importante establecer un diagnóstico clínico para que el paciente reciba la atención adecuada (pronóstico, monitorización de comorbilidades y evaluación de otros órganos que puedan verse afectados en condiciones sindrómicas). También es importante trazar un árbol genealógico, documentar los antecedentes familiares de enfermedades oculares, proporcionar información sobre la naturaleza genética y la herencia de la enfermedad y comunicar las implicaciones a otros miembros relevantes de la familia [9], y ayudar al paciente y a su familia a afrontar y prepararse para la discapacidad visual progresiva (consulta sobre problemas de visión, adaptaciones laborales y apoyo emocional).
Un paso muy importante en el diagnóstico son las pruebas genéticas moleculares (genotipado o prueba de ADN) del paciente, que pueden ser valiosas para confirmar el diagnóstico y optimizar el tratamiento.
Los métodos para identificar la causa genética de las ERH han avanzado notablemente en los últimos años, y las pruebas de secuenciación de nueva generación (NGS), que utilizan un panel de distrofia retiniana, proporcionan un primer paso eficiente para las pruebas genéticas. Sin embargo, el monocromatismo de conos azules pocas veces se incluye en los paneles de distrofia retiniana, por lo que si desea analizar su ADN para detectarlo, consulte el programa de pruebas de ADN gratuitas de la Blue Cone Monochromacy Families Foundation (BCMFF).
Gestión, tratamiento e investigación de las enfermedades retinianas hereditarias
Los dispositivos como lupas, lectores de pantalla y software especializado pueden ayudar a las personas con IRD a gestionar su pérdida de visión.
En los últimos años también ha aumentado el número de ensayos terapéuticos que exploran nuevos tratamientos para las enfermedades retinianas hereditarias, con un enfoque particular en el tratamiento génico, que consiste en administrar una copia normal del gen defectuoso a las células de la retina. Los tratamientos se centran en las causas genéticas específicas de la enfermedad y en las etapas del proceso degenerativo.
También se están investigando otras estrategias, como las prótesis retinianas, los tratamientos con células madre, los tratamientos génicos optogenéticos [8] y la reescritura genómica.
La FDA (en 2017), la EMA (en 2018) y Health Canada y la Administración de Productos Terapéuticos de Australia (2020) autorizaron el voretigén neparvovec-rzyl para el tratamiento de la IRD relacionada con la amaurosis congénita de Leber RPE65 para tratar específicamente a los pacientes en los países en los que está autorizado.
Recursos externos
1. https://preventblindness.org/wp-content/uploads/2024/04/Inherited-Retinal-Diseases-Factsheet.pdf
2. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ceo.13917
3. https://preventblindness.org/inherited-retinal-diseases/
4. https://www.childrenshospital.org/conditions/inherited-retinal-disorders
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9654499/
6. https://www.nature.com/articles/s41598-022-24636-1
7. https://www.fightingblindness.org/
8. https://nanostherapeutics.com/technology-2/
9. https://www.aao.org/education/clinical-statement/guidelines-on-clinical-assessment-of-patients-with
10. https://www.retina.janssen.com/inherited-retinal-diseases
11. Daiger SP, Sullivan LS, Bowne SJ. Genes and mutations causing retinitis pigmentosa. Clin Genet. 2013 Aug;84(2):132-41. doi: 10.1111/cge.12203. Epub 2013 Jun 19. PMID: 23701314; PMCID: PMC3856531.
12. https://eyewiki.aao.org/Leber_Congenital_Amaurosis
13. https://www.fightingblindness.org/diseases/retinitis-pigmentosa
14. https://www.aao.org/education/disease-review/stargardt-disease-stgd
15. Hanany M, Shalom S, Ben-Yosef T, Sharon D. Comparison of Worldwide Disease Prevalence and Genetic Prevalence of Inherited Retinal Diseases and Variant Interpretation Considerations. Cold Spring Harb Perspect Med. 2024 Feb 1;14(2):a041277. doi: 10.1101/cshperspect.a041277. PMID: 37460155; PMCID: PMC10835612.
