Il daltonismo è genetico e come si eredita?

Il Daltonismo

Il daltonismo, noto anche come deficit di visione dei colori (CVD), è un difetto visivo caratterizzato dall’incapacità o dalla ridotta capacità di percepire determinati colori.

La visione dei colori si basa sui fotorecettori, ovvero cellule situate nella retina dell’occhio note come le cellule cono. Queste cellule cono contengono i fotopigmenti in grado di catturare la luce di diverse lunghezze d’onda, consentendo la percezione di vari colori.

I coni, il cui numero varia da 6 a 7 milioni, sono responsabili sia di distinguere i colori ma anche dell’acutezza visiva dell’occhio umano, della capacità dell’occhio di risolvere e cogliere i dettagli minori di un oggetto. I coni sono concentrati nella piccola parte centrale della retina, nota come Fovea Centralis, che misura 0,3 millimetri di diametro ed è priva degli altri fotorecettori della retina, i bastoncelli.

Esistono tre tipi primari di cellule coniche, ognuna delle quali contiene un tipo specifico di proteina opsina che ne determina la sensibilità alle diverse lunghezze d’onda della luce:

1. I coni sensibili alla lunghezza d’onda lunga (coni L o coni rossi) contengono la proteina opsina chiamata opsina per le lunghezze d’onda lunga (opsina L) o pigmento rosso. Questi coni sono principalmente responsabili della percezione dei colori rossi e dimostrano maggiore sensibilità alle lunghezze d’onda più lunghe della luce.
2. I coni sensibili alla lunghezza d’onda media (coni M o coni verdi) contengono la proteina opsina chiamata opsina per le lunghezze d’onda medie (opsina M) o pigmento verde. Questi coni sono specializzati nella percezione dei colori verdi e dimostrano maggiore sensibilità alle lunghezze d’onda medie della luce.
3. I coni sensibili alle lunghezze d’onda brevi (coni S o coni blu) contengono la proteina opsina denominata opsina per le lunghezze d’onda brevi (opsina S) o pigmento blu. Questi coni sono dedicati al rilevamento dei colori blu e sono più sensibili alle lunghezze d’onda brevi della luce.

La funzionalità di tutti e tre i tipi di coni è necessaria per garantire una visione normale dei colori. I coni rossi e verdi costituiscono il 95% dei coni della fovea, mentre i coni blu rappresentano solo il 5%.

Retina (vista dall’alto) – Fovea Centralis ricca di coni

Il cervello elabora e integra i segnali provenienti dai diversi tipi di cellule cono per creare uno spettro completo di percezione dei colori.

Nelle persone daltoniche, le mutazioni genetiche o cambiamenti nei geni responsabili della codifica di queste proteine opsine possono causare anomalie nella funzione delle cellule cono. Questo può portare a difficoltà nel discriminare i colori oppure può portare a percepire i colori in modo diverso rispetto a chi ha una visione cromatica normale, a seconda della specifica opsina colpita.

Prevalenza e cause

Il daltonismo può avere diverse eziologie, tra cui fattori genetici e ambientali. La causa predominante è  rappresentata da mutazioni genetiche ereditarie che colpiscono i geni responsabili della generazione dei fotopigmenti all’interno delle cellule cono.

La genetica molecolare della visione dei colori umana studia i geni che codificano i pigmenti blu, verdi e rossi [7,8].

Il gene responsabile della formazione del fotopigmento blu si trova sul cromosoma 7 e la tritanopia, ovvero la forma di dicromia dovuta alla mancanza di funzionalità dei coni blu nella retina, ha un’eredità autosomica dominante. Ciò significa che solo uno dei due cromosomi 7 deve essere portatore di una mutazione per portare alla mancata funzionalità dei coni S. 

I geni responsabili dei fotopigmenti L (sensibili alle lunghezze d’onda lunghe) e M (sensibili alle lunghezze d’onda medie) sono localizzati uno di seguito all’altro sul cromosoma X. In particolare, il daltonismo rosso e verde è più comunemente espresso nei maschi (XY) che nelle femmine (XX). Infatti dato che i maschi (XY) hanno un solo cromosoma X, è più probabile che siano daltonici, dato che è sufficiente che il difetto sia presente sull’unico cromosoma X per manifestarsi. Le femmine (XX), invece, hanno due cromosomi X, quindi anche se uno dei due cromosomi X è portatore di un gene difettoso, per il processo di inattivazione dell’X verrà espresso il gene non difettoso dell’altro cromosoma X.

Le tipologie di deficit di visione dei colori

Il deficit di visione dei colori (CVD) può essere classificato in vari tipi, a seconda dei coni e delle opsine specifiche colpite. In genere, gli esseri umani sono tricromatici, ossia possiedono tutti e tre i tipi di cellule coniche funzionali (L, M e S) nella retina, che consentono loro di percepire un ampio spettro di colori.

Normale Visione dei Colori

Protanopia

Deuteranopia

Tritanopia

Monocromatismo dei Coni Blu

Acromatopsia

La dicromia è una condizione caratterizzata dalla presenza di soli due tipi di cellule coniche funzionanti nella retina, anziché i tre tipici. Esistono tre tipi principali di dicromia, ciascuno caratterizzato dall’incapacità di distinguere coppie specifiche di colori:

1) Protanopia: I soggetti affetti da protanopia non hanno la funzionalità delle cellule coniche rosse nella retina, da cui consegue la difficoltà a discernere tra i colori rosso e verde. La protanopia è dovuta alla mancanza del fotopigmento rosso, causata da una mutazione sui geni dell’opsina del cromosoma X. Il modello di ereditarietà è X-linked recessivo.

2) Deuteranopia: La deuteranopia deriva dalla mancanza di funzionalità delle cellule del cono verde nella retina, con conseguente difficoltà a distinguere i colori rosso e verde. La deuteranopia è dovuta alla mancanza del fotopigmento verde, causata da una mutazione sui geni opsini del cromosoma X. Il modello di ereditarietà è X-linked recessivo.

3) Tritanopia: Questa forma di dicromia è dovuta a una mancanza di funzionalità delle cellule coniche blu nella retina, con conseguente difficoltà a discernere tra i colori blu e giallo. Si verifica molto meno frequentemente rispetto alla protanopia e alla deuteranopia. La tritanopia è dovuta a una mancanza del fotopigmento blu causata da mutazioni del gene S-opsina sul cromosoma 7. Il modello di ereditarietà è autosomico dominante.

Immagine da http://www.neitzvision.com/

La tricromia anomala è la forma più comune di deficit della visione dei colori. Gli individui affetti hanno tre tipi di cellule coniche, ma uno o più di questi tipi di cono presentano una sensibilità anomala a determinate lunghezze d’onda della luce. Di conseguenza, i soggetti con tricromia anomala hanno difficoltà a distinguere tra colori specifici, in particolare le tonalità di rosso e verde. Sebbene la dicromia e la tricromia anomala rappresentino variazioni nella percezione dei colori, i soggetti che ne sono affetti mantengono in genere un’acutezza visiva relativamente normale, solitamente valutata con la scala 20/20.

Infine, ci sono le monocromie, che sono malattie ereditarie della retina. I sintomi sono gravi disturbi visivi con perdita dell’acuità visiva, nistagmo, fotofobia, e scarsa o nulla discriminazione dei colori.

Il Monocromatismo dei Coni Blu (BCM) si verifica quando una mutazione genetica causa la mancanza di entrambi i fotopigmenti rosso e verde. In questa condizione, la percezione dei colori è gravemente compromessa e la visione diurna è dovuta ai coni S e ai bastoncelli. L’acuità visiva varia tra 20/60 e 20/200. I soggetti affetti da Monocromatismo dei Coni Blu presentano intolleranza alla luce e fotofobia, molto spesso affiancati da miopia e nistagmo. Il nistagmo si sviluppa nelle prime settimane dopo la nascita e può migliorare. Il Monocromatismo dei Coni Blu è una malattia legata al cromosoma X, in particolare dovuta a mutazioni dei geni OPN1LW e OPN1MW sul cromosoma X.

Il Monocromatismo dei bastoncelli, detto anche Acromatopsia, rappresenta la forma più grave di cecità ai colori. In questa condizione, nessuna delle cellule cono della retina è funzionale. L’acromatopsia è una rara malattia genetica [11] caratterizzata da una ridotta acuità visiva, nistagmo pendolare, maggiore sensibilità alla luce (fotofobia),  scotoma centrale, fissazione eccentrica e perdita ridotta o completa della discriminazione dei colori. Tutti gli individui affetti da acromatopsia presentano una compromissione della discriminazione dei colori. L’ipermetropia è comune nell’acromatopsia. Il nistagmo si sviluppa nelle prime settimane dopo la nascita, seguito da una forte sensibilità alla luce intensa. La migliore acuità visiva varia a seconda della gravità della malattia; è pari o inferiore a 20/200 nell’acromatopsia completa e può raggiungere i 20/80 nell’acromatopsia incompleta. L’acuità visiva è solitamente stabile nel tempo; sia il nistagmo che la sensibilità alla luce intensa possono migliorare leggermente. L’acromatopsia è una malattia genetica che si  eredita in modo autosomico recessivo. Le mutazioni che causano l’acromatopsia determinano un’interruzione della fototrasduzione. Quindi, mentre i fotopigmenti possono essere presenti e possono assorbire la luce, i coni sono tutti non funzionali (rosso, verde e blu) e non possono convertire il segnale luminoso in un impulso per il cervello. L’identificazione di varianti patogene bialleliche in ATF6, CNGA3, CNGB3, GNAT2, PDE6C o PDE6H conferma la diagnosi clinica.

Cosa succede nelle persone affette da BCM?

affette da Monocromatismo dei Coni Blu (BCM) sono prive delle proteine opsin per la luce di lunghezza d’onda media (verde) e lunga (rosso), per cui la capacità della retina di catturare la luce è affidata esclusivamente ai bastoncelli e ai coni blu.  Negli studi clinici gli scienziati hanno ottenuto che gli stimoli di luce di lunghezza d’onda lunga/media L/M su una luce di fondo standard vengono visti dai pazienti con Monocromatismo dei Coni Blu dai bastoncelli; stimoli di lunghezza d’onda più corta sono visti dai coni S (blu) e dai bastoncelli, a seconda della posizione retinica e del paziente specifico. La luce di fondo standard è quella di un foglio di carta bianca in una tipica illuminazione interna, ed è stato alquanto inaspettato osservare il mantenimento della visione notturna in condizioni di visione diurna nelle persone con Monocromatismo dei Coni Blu. Lo stesso accade con la luce bianca, che è composta da una miscela di luce rossa, verde e blu.

Con i soli coni blu e i bastoncelli  funzionanti, i pazienti affetti da BCM hanno una visione ridotta dei dettagli (scarsa acuità visiva) e difficoltà, o incapacità, di discernere efficacemente i colori. In genere, i soggetti affetti da BCM sono in grado di leggere solo le prime 1-4 righe durante una visita oculistica, con un’acuità visiva corretta ottimale compresa tra 20/200 e 20/60.

La visione dei colori nei soggetti con BCM è gravemente compromessa. Qui sotto riportiamo un’immagine, creata da un membro della comunità della BCM Families Foundation, Dean Monthei, che mostra la differenza di visione dei colori tra un individuo con vista normale e un individuo affetto da BCM:

                                                                Immagine gentilmente concessa da Dean Monthei

Sono stati sviluppati occhiali dimostrativi in grado di simulare la visione dei colori negli individui affetti dal Monocromatismo dei Coni Blu bloccando la luce rossa, e in grado di simulare la loro scarsa acuità visiva.

La barra sottostante mostra uno spettro completo di colori che va dal blu, al verde e al rosso. La metà inferiore rappresenta la visione normale dei colori, mentre la metà superiore rappresenta la visione di un individuo affetto da BCM.

                                 Immagine gentilmente concessa da Dean Monthei

Per diversi membri della comunità della BCM Families Foundation le barre nella metà superiore e  nella metà inferiore della precedente figura sembrano identiche.

L’immagine seguente mostra a sinistra un contrasto bianco su giallo, che le persone con visione del colore normale non riescono a vedere molto bene, mentre le persone affette da BCM possono leggere facilmente. A destra c’è invece un contrasto bianco su azzurro che i soggetti con BCM non riescono a leggere. I risultati possono variare da soggetto a soggetto e/o possono dipendere dal display utilizzato.

Terapie

Al momento non esiste una cura conosciuta per il daltonismo. Tuttavia, uno studio innovativo guidato dagli scienziati della visione Jay Neitz e Maureen Neitz dell’Università di Washington ha permesso un passo in avanti significativo nella ricerca sui difetti della visione dei colori. Prendendo di mira il daltonismo rosso-verde e utilizzando come modello le scimmie scoiattolo, i ricercatori hanno introdotto un gene correttivo nella retina di scimmie daltoniche. Questo approccio pionieristico ha permesso di ripristinare la visione dei colori rosso nelle scimmie scoiattolo precedentemente daltoniche. Nonostante i progressi promettenti, sono indispensabili ulteriori ricerche per valutare la sicurezza, l’efficacia e la sostenibilità a lungo termine della terapia genica nel trattamento del daltonismo negli esseri umani, prima che la terapia genica possa essere considerata per applicazioni cliniche.

Una scimmia scoiattolo, Dalton, che è stata trattata per cecità ai colori rosso http://www.neitzvision.com/test/research/gene-therapy/

Risorse Esterne:

• What Is Color Blindness? – American Academy of Ophthalmology. https://www.aao.org/eye-health/diseases/what-is-color-blindness
• Color Blindness | National Eye Institute. https://www.nei.nih.gov/learn-about-eye-health/eye-conditions-and-diseases/color-blindness
• Types of Colour Blindness – Colour Blind Awareness. https://www.colourblindawareness.org/colour-blindness/types-of-colour-blindness/
• The Basics – Neitz Vision. (n.d.). The Basics – Neitz Vision. http://www.neitzvision.com/test/the-basics/
• What Is Color Blindness? (2023, September 1). WebMD. https://www.webmd.com/eye-health/color-blindness

Riferimenti:

1. Deeb S S, (2005). “The molecular basis of variation in human color vision”. Clin. Genet. 67 (5): 369-377. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2004.00343.x
2. Mancuso K, Hauswirth W W, Li Q, Connor T B, Kuchenbecker J A, Mauck M C, Neitz J, Neitz M, (2009) “Gene therapy for red-green colour blindness in adult primates”. Nature (2009) 461:784-787. PMID: 19759534.
3. Mancuso K, Mauck M C, Kuchenbecker J A, Neitz M, and Neitz J, (2010) “A Multi-Stage Color Model Revisited: Implications for a Gene Therapy Cure for Red-Green Colorblindness’2 (2010) R.E. Anderson et al. (eds.), Retinal Degenerative Diseases, Advances in Experimental Medicine and Biology 664. PMID: 20238067.
4. Mascio A A, Roman A J, Cideciyan A V, Sheplock R, Wu V, Garafalo A V, Sumaroka A, Pirkle S, Kohl S, Wissinger B, Jacobson S G and Barbur J L, (2023) “Color vision in blue cone monochromacy: outcome measures for a clinical trial” Transl Vis Sci Techno 2023 Jan 3;12(1):25 DOI: 10.1167/tvst.12.1.25
5. Nathans, J (1987). “Molecular biology of visual pigments”. Annu. Rev. Neurosci 10: 163-194. PMID 3551758.
6. Nathans, J (1999). “The evolution and physiology of human color vision: insights from molecular genetic studies of visual pigments”. 24 (2): 299-312. PMID 10571225
7. Nathans J, Piantanida T P, Eddy R L, Shows T B, Hogness D S, (1986). “Molecular genetics of inherited variation in human color vision”. Science 232 (4747): 203-210. PMID 3485310.
8. Nathans J, Thomas D, Hogness D S, (1986). “Molecular genetics of human color vision: the genes encoding blue, green, and red pigments”. Science 232 (4747): 193-202. PMID 2937147
9. Neitz J, Neitz M, (2011). “The genetics of normal and defective color vision”. Vision Res. 51 (7): 633–651. doi:1016/j.visres.2010.12.002. 
10. Neitz M, (2000). “Molecular Genetics of Color Vision and Color Vision Defects”. Archives of Ophthalmology. 118 (5): 691–700. doi:1001/archopht.118.5.691. 
11. Kohl S, Jägle H, Wissinger B, et al. Achromatopsia. 2004 Jun 24 [Updated 2018 Sep 20]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1418/