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Vererbung von Achromatopsie

Was ist Achromatopsie?

Achromatopsie, oft auch als Stäbchen-Monochromasie oder vollständige Farbenblindheit bezeichnet , ist eine seltene autosomal-rezessive Stäbchenerkrankung mit einer Prävalenz von 1/30.000 und 1/50.000. Es handelt sich um eine genetische Erkrankung mit typischerweise innerhalb der ersten Wochen oder Monaten auftretenden Symptomen wie starker Lichtempfindlichkeit (Photophobie), Nystagmus (unwillkürliche Augenbewegungen), abwesender Farbwahrnehmung und verminderter Sehschärfe.

Diese Erkrankung ist auf die Fehlfunktion der Zapfen-Fotorezeptorzellen in der Netzhaut zurückzuführen, die für das Tageslicht-Sehen, die Sehschärfe und die Farbwahrnehmung verantwortlich sind. Insbesondere tritt eine Achromatopsie in den meisten Fällen aufgrund eines fehlenden Proteins, das für die Fototransduktion entscheidend ist, bei der das Licht auf der Netzhaut in elektrische Signale umgewandelt wird.

Die häufigsten Mutationen im Zusammenhang mit Achromatopsie betreffen die Gene CNGB3 und CNGA3. Andere zu dieser Erkrankung beitragende genetische Mutationen können ebenfalls, obschon weniger häufig, die Gene GNAT2, PDE6C, PDE6H und ATF6 betreffen. All diese Gene, mit Ausnahme von ATF6, kodieren Proteine, die an der Fototransduktion der Zapfen beteiligt sind. ATF6 kodiert für einen Transkriptionsfaktor, der an der Proteinantwort beteiligt ist. Warum Mutationen in diesem Gen zu Achromatopsie führen, ist bisher nicht bekannt.

 

 

Symptome

Achromatopsie zeichnet sich durch eine Reihe klinischer Merkmale aus, darunter:

  • Verminderte Sehschärfe – sie beträgt oft 20/200 oder weniger bei vollständiger Achromatopsie und kann bei unvollständiger Achromatopsie bis zu 20/80 erreichen;
  • Infantiler Nystagmus entwickelt sich typischerweise innerhalb der ersten Wochen nach der Geburt;
  • Schwere Photophobie (erhöhte Empfindlichkeit gegenüber hellem Licht) ist ein häufiges Symptom;
  • völlige Abwesenheit oder starke Beeinträchtigung der Farbwahrnehmung, was dazu führt, dass Menschen die Umwelt in Grau-, Schwarz- und Weißtönen wahrnehmen. Farbenblindheit ist auf die Fehlfunktion der Zapfen-Fotorezeptorzellen in der Netzhaut zurückzuführen, die für das Erkennen verschiedener Lichtwellenlängen und die Farbwahrnehmung verantwortlich sind. Infolgedessen fehlt bei Achromatopsie die Fähigkeit, Farben zu unterscheiden, und es besteht eine beeinträchtigte Farbdiskriminierung entlang aller drei Achsen der Farbwahrnehmung: Langwellen-Zapfen (Rot), Mittelwellen-Zapfen (Grün) und Kurzwellen-Zapfen (Blau);
  • Ein kleines zentrales Skotom (toter Winkel), exzentrische Fixation und Makulaveränderungen  können ebenfalls vorhanden sein.
 


Normalsicht

Sehvermögen mit Achromatopsie



Vererbung und Ursachen

Achromatopsie folgt einem autosomal-rezessiven Erbmuster, d. h. sie wird von beiden Elternteilen weitergegeben. Eine pathogene Variante im selben Gen muss von Vater und Mutter vererbt werden.

Fototransduktion ist der Prozess, bei dem Lichtsignale auf der Netzhaut in elektrische Signale umgewandelt werden, wodurch die Kaskade der visuellen Wahrnehmung eingeleitet wird. In den Zapfen-Fotorezeptorzellen beginnt dieser Prozess mit der Aktivierung der Sehpigmente durch Lichtphotone. Ein Sehpigment besteht aus den Opsinen und dem Chromophor 11-cis-Retinal. Es unterliegt Konformationsänderungen bei der Lichtabsorption, was zur Aktivierung von G-Proteinen (G-Protein Transducin) führt, die Phosphodiesterase PDE aktivieren. Die Phosphodiesterase spaltet dann cGMP, den Liganden, der die cGMP-gesteuerten Kationskanäle im Dunkeln offen hält. Bei Beleuchtung sinkt der intrazelluläre cGMP-Spiegel und der cGMP-gesteuerte Kationenkanal des Zapfen-Fotorezeptors schließt sich, was zu einer Hyperpolarisation des Zapfen-Fotorezeptors führt. Dadurch entsteht eine Veränderung der Glutamatfreisetzung an der Synapse, wodurch ein neuraler Impuls entsteht, der andere Netzhautzellen, die sogenannten bipolaren Zellen, und schließlich die optischen Nerven und das Gehirn erreicht.

Mutationen in Genen, welche diese Proteine kodieren, können die Fototransduktion stören und zu den Symptomen führen, die bei Achromatopsie beobachtet werden. Sechs Gene wurden mit Achromatopsie in Verbindung gebracht: CNGB3 und CNGA3, die für etwa 90 % der Fälle verantwortlich sind, sowie GNAT2, PDE6C, PDE6H und ATF6.

Fototransduktion und Gene:

Ein Zapfen-Fotorezeptor bei Licht (links) und im Dunkeln (rechts). Fototransduktion führt zu einer unterschiedlichen Aktivierung bipolarer Zellen.

Molekulargenetik

GNAT2 (1p13) : Zapfen-a


-Untereinheit des Transducins

PDE6C (10q24) : Zapfen-a‘-Untereinheit der cGMP-Phosphodiesterase (PDE)

PDE6H (12p13): Zapfen-h-Untereinheit der PDE

CNGA3 (2q11): Zapfen-a-Untereinheit des cGMP-getriggerten (CNG) Kationenkanals

CNGB3 (8q21-q22): Zapfen-b-Untereinheit des CNG-Kationenkanals

ATF6 (1q23): Aktivierung des Transkriptionsfaktors 6

Arten von Achromatopsie

Es gibt zwei Arten von Achromatopsien:

  • Vollständige Achromatopsie: Charakterisiert durch die Abwesenheit von funktionellen Zapfen in der Netzhaut, was aufgrund des vollständigen Verlustes von Proteinen zu schweren Sehstörungen führt, die für die Fototransduktion wesentlich sind, wie jene, die durch CNGB3 und CNGA3 kodiert werden.
  • Unvollständige Achromatopsie: Betrifft einige funktionelle Zapfen, was zu weniger schweren Sehstörungen im Vergleich zur vollständigen Achromatopsie führt. Bei unvollständiger Achromatopsie kann es zu einem teilweisen Verlust von Proteinen kommen, die an der Fototransduktion beteiligt sind, was zu einer milderen Form der Erkrankung führt.

Ähnlichkeiten zwischen Blauzapfen-Monochromasie und Achromatopsie

Die zwei Formen haben viele gemeinsame Elemente:

  • Lichtunverträglichkeit;
  • schwaches zentrales Sehen, geringe Sehschärfe;
  • mangelnde Fähigkeit, Farben zu unterscheiden;
  • Infantiler Nystagmus;
  • Netzhaut mit normalem Aussehen.

Unterschiede zwischen Blauzapfen-Monochromasie und Achromatopsie

  • BCM ist X-chromosomal und betrifft hauptsächlich männliche Individuen;
  • Achromatopsie ist eine autosomal-rezessive Erkrankung und betrifft gleichermaßen Männer und Frauen;
  • BCM-ursächliche Mutationen führen zum Fehlen funktioneller Opsin-Sehpigmente in Rot- und Grünzapfen;
  • Eine Achromatopsie führt zum (Funktions-)Verlust aller Zapfen (Rot, Grün und Blau).

Diagnose

Familienanamnese und beobachtete Symptome wie Lichtempfindlichkeit und vermindertes Sehvermögen spielen eine Schlüsselrolle bei der Identifizierung der Erkrankung.

Gentests sind ein sehr wichtiger Schritt zur Bestätigung der Diagnose durch die Identifizierung bialleler pathogener (oder wahrscheinlich pathogener) Varianten in ATF6, CNGA3 , CNGB3, GNAT2, PDE6C oder PDE6H.

Pflege, Behandlung und laufende klinische Studien zur Gentherapie

Strategien zur Linderung der Störungen und Verbesserung der Lebensqualität können folgendes umfassen:

  • Dunkle oder spezielle Filter oder rotgetönte Kontaktlinsen zur Reduzierung von Photophobie und möglicherweise zur Verbesserung der Sehschärfe.
  • Sehhilfen und Arbeitshilfen zur Unterstützung der täglichen Aufgaben.
  • Bevorzugte Sitzplätze für Kinder zur Optimierung der Lernumgebung.

Derzeit gibt es keine heilende Therapie für Achromatopsie. Es laufen jedoch mehrere klinische Studien zur Gentherapie, die Hoffnung auf zukünftige Behandlungsoptionen bieten.

Alle Studien und klinischen Studien finden Sie unter ClinicalTrials.gov im US- und EU-Register für klinische Studien in Europa. Um Informationen zu erhalten, geben Sie „Achromatopsie“ als Namen der Krankheit ein.

Am 2024. April berichteten z. B. diese Websites über die folgenden Studien:

  • MeiraGTx II UK Ltd klinische Prüfung zur Achromatopsie in CNGB3 im Menschen unter Verwendung einer subretinalen AAV8-Injektion
  • MeiraGTx II UK Ltd klinische Prüfung zur Achromatopsie, die durch Mutationen im Gen CNGA3 verursacht wird, wobei Probanden in das schlechter sehende Auge eine Einzeldosis in einer von vier Dosismengen verabreicht wurde.
  • Universitätsklinikum Tübingen – Sicherheit und Wirksamkeit einer einzelnen bilateralen rAAV.hCNGA3-Injektion in Erwachsenen und Kindern mit durch Mutationen im CNGA3-Gen-Achromatopsie untersucht in einer randomisierten Beobachter-maskierten Studie mit Warteliste-Kontrollgruppe.
  • NCT02599922 Applied Genetic Technologies Corp – Prüfung der Sicherheit und Wirksamkeit der AAV-Gentherapie in Patienten mit CNGB3-Achromatopsie
  • NCT02935517 Applied Genetic Technologies Corp – nicht-randomisierte, offene, Phase 1/2 Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von AGTC-402, verabreicht in ein Auge durch subretinale Injektion in Menschen mit durch das CNGA3-Gen verursachter Achromatopsie.

Achromatopsie-Unterstützungsgruppen

Es gibt mehrere europäische Unterstützungsgruppen für Achromatopsie:

Italy

Associazione Acromati Italiani Onlus

Email: info@acromatopsia.it

www.acromatopsia.it

https://www.facebook.com/groups/445196602262268

Germany

Achromatopsie Selbsthilfeverein e.V.

Email: info@achromatopsie.org

www.achromatopsie.org

Spain

Acròmates Spain – Marta Gonzalvo Gonzàles

Email: acromates@acromates.org

https://www.acromates.org

 Netherlands

https://www.facebook.com/groups/achromatopsie

 UK

https://www.facebook.com/groups/AchromatopsiaUK

 France

https://www.facebook.com/groups/468415927444308

https://www.facebook.com/unevieennoiretblanc

Darüber hinaus gibt es Patientenverbände in den USA und weltweit:

  1. The Achromatopsia Support Network https://www.facebook.com/groups/41648172586 – Private Gruppe mit 2.300 Mitgliedern, Stand April 2024
  2. Achroma Corp. achromacorp.org
  3. The Achromatopsia Support Group https://achromatopsia.org/
  4. https://www.facebook.com/groups/2267299643 – Private Gruppe mit 1.700 Mitgliedern, Stand April 2024

Europäische Treffen über Achromatopsie und Blauzapfen-Monochromasie

Venice, Italy 2018 – First European Meeting

Venice, Italy 2022 – Second European Meeting

Tübingen, Germany 2023 – Third European Meeting

Das dritte Europäische Treffen über Achromatopsie und Blauzapfen-Monochromasie – Tübingen, Deutschland, 2023

Externe Ressourcen

Veröffentlichungen von Gentherapie-Ergebnissen: