Hereditäre Retinale Dystrophien (IRD) sind eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen der Netzhaut. Sie treten typischerweise mit schwerem Sehverlust auf, wobei die Erkrankung von Geburt an, wie bei der Blauzapfen-Monochromasie, aber erst im späten Erwachsenenalter auftreten können. Die Degeneration der Netzhaut kann langsam fortschreitend sein, wie bei der Blauzapfen-Monochromasie und der Achromatopsie, oder schnell fortschreitend, was zu unterschiedlich ausgeprägten Sehstörungen und oft vollständiger Erblindung führt.
Insgesamt sind diese Krankheiten die Hauptursache für Sehverlust in der Bevölkerung im erwerbsfähigen Alter, mit einer Inzidenz von etwa 1/3000. Die häufigste IRD, Retinitis pigmentosa, hat eine durchschnittliche Prävalenz – für alle genetisch verursachte Mutationen an über 50 Genen – von ∼1:4500 Personen, Morbus Stargardt ∼1:17.000, Usher-Syndrom – alle 12 Gene – ∼1:25.000, Lebersche kongenitale Amaurose ∼1:42.000 und alle HRD ∼1:3450 [15].
Was ist die Netzhaut?
Die Netzhaut ist eine dünne Gewebeschicht, die sich im hinteren Teil des Auges befindet und eine entscheidende Rolle beim Sehen spielt. Sie enthält Millionen von lichtempfindlichen Zellen, die als Fotorezeptoren bekannt sind, sowie andere Nervenzellen, die visuelle Informationen empfangen und organisieren.
Genetische Ätiologie Hereditärer retinaler Dystrophien
Die genetische Ätiologie Hereditärer retinaler Dystrophien ist äußerst komplex, wobei Mutationen in über 280 Genen als ursächliche Faktoren identifiziert wurden. Diese Gene kodieren Proteine mit verschiedenen Netzhautfunktionen, daher können diese Mutationen verschiedene Aspekte der Netzhautfunktion beeinflussen, einschließlich der Struktur der Fotorezeptoren, der Fototransduktion und des Retinoidzyklus.
Die genetische Vererbung von IRD folgt in den meisten Fällen einfachen Vererbungsmustern, wie:
- autosomal-dominant;
- autosomal-rezessiv, wie bei Achromatopsie;
- x-chromosomal, wie in der Blauzapfen-Monochromasie; oder
- mitochondrial.
Liste der Hereditären retinalen Dystrophien
Hereditäre retinale Dystrophien umfassen eine Vielzahl von Krankheiten, die jeweils durch spezifische klinische Merkmale und genetische Mutationen gekennzeichnet sind. Hier einige Beispiele:
- Retinitis pigmentosa (RP): charakterisiert durch die allmähliche Verschlechterung der Fotorezeptorzellen, zunächst der Stäbchen, die typischerweise zu Symptomen wie Nachtblindheit und peripherer Sehverlust führen; die in der Kindheit oder Jugend diagnostizierte RP ist eine Hereditäre retinale Dystrophie, die oft zu legaler und manchmal sogar vollständiger Erblindung führt. RP selbst ist sehr heterogen: Mutationen in mehr als 50 Genen verursachen bekanntermaßen nicht-syndromale RP und es sind fast 3100 Mutationen in diesen Genen bekannt[11]. Syndromale Formen der RP sind gleichermaßen heterogen: Mutationen in 12 Genen verursachen das Usher-Syndrom und 17 Gene sind mit dem Bardet-Biedl-Syndrom assoziiert; zusammen sind diese beiden Erkrankungen für weitere 1200 pathogene Mutationen verantwortlich. Das Usher-Syndrom kombiniert Retinitis [11] mit angeborener Taubheit, was die multisystemische Natur einiger HRD unterstreicht. RP wird auch als Stäbchen-Zapfen-Dystrophie (RCD) bezeichnet.
- Lebersche kongenitale Amaurose (LCA): ist eine Gruppe von vererbten Netzhauterkrankungen, die durch schwere Sehstörungen oder Erblindung bei der Geburt oder im frühen Säuglingsalter gekennzeichnet sind. Es wurden verschiedene Phänotypen (von LCA1 bis LCA19) mit mindestens 29 Genotypen identifiziert, die etwa 70-80 % der Fälle ausmachen, wobei Gene noch nicht identifiziert wurden [12]. Einige Netzhautexperten betrachten LCA als eine schwere Form der Retinitis pigmentosa (RP). Die Erkrankung wird durch Degeneration und/oder Funktionsstörungen der Fotorezeptoren verursacht, also der Zellen in der Netzhaut, die das Sehen ermöglichen. Die geschätzte Geburtenprävalenz von LCA – alle genetischen ursächlichen Mutationen – beträgt zwei bis drei pro 100.000 Geburten [12].
- Morbus Stargardt: gekennzeichnet durch einen fortschreitenden Verlust des zentralen Sehvermögens, typischerweise beginnend in der Kindheit oder Jugend, aufgrund der Degeneration von Zapfen in der Makula. Morbus Stargardt ist eine erbliche Form der Makuladegeneration, die auch als juvenile oder frühzeitig auftretende Makuladegeneration bezeichnet wird. Morbus Stargardt ist normalerweise eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch Mutationen im Gen ABCA4 verursacht wird, es gibt jedoch auch sehr seltene ursächliche Mutationen auf dem Gen ELOVL4 aufgrund des autosomal-dominanten Vererbungsmusters. Morbus Stargardt ist die häufigste erbliche Makulopathie im Kindes- und Erwachsenenalter. Sie hat eine Prävalenz von 1/10.000. Stargardt ist die zweithäufigste Erblindungsursache in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe nach der Leberschen kongenitalen Amaurose [14].
Diagnose
Eine genaue klinische Diagnose ist sehr wichtig. Die klinische Versorgung von Patienten hat sich in den letzten zehn Jahren durch verbesserte diagnostische Instrumente (z. B. Gentests, neuartige nichtinvasive visuelle Funktionstests und bildgebende Untersuchungen) weiterentwickelt [9]. Siehe z. B.: DNA-Test für Blauzapfen-Monochromasie.
Es ist sehr wichtig, eine klinische Diagnose zu stellen, damit der Patient angemessen versorgt wird (Prognose, Überwachung auf Komorbiditäten und Beurteilung anderer Organe, die bei Syndromen betroffen sein können). Es ist auch wichtig, einen Stammbaum aufzustellen, der die Familienanamnese von Augenerkrankungen dokumentiert und anderen Familienmitgliedern Informationen über die genetische Natur, die Vererbung der Krankheit und deren Auswirkungen liefert [9] sowie Patienten und Familien bei der Bewältigung und Vorbereitung auf eine fortschreitende Sehbehinderung (Beratung mit Sehschwäche, Arbeitsunterbringung und emotionale Unterstützung) unterstützt.
Ein sehr wichtiger Schritt in der Diagnose ist der molekulargenetische Test (Genotypisierung oder DNA-Test) des Patienten, der nützlich sein kann, um die Diagnose zu bestätigen und die Behandlung zu optimieren.
Die Methoden zur Identifizierung der genetischen Ursache von HRD haben sich in den letzten Jahren deutlich weiterentwickelt, und die Sequenzierung der nächsten Generation (Next Generation Sequencing, kurz NGS) unter Verwendung eines Netzhautdystrophie-Panels stellt einen ersten effizienten Schritt für genetische Tests dar. Allerdings ist Blauzapfen-Monochromasie selten in Netzhautdystrophie-Panels enthalten. Wenn Sie Ihre DNA auf Blauzapfen-Monochromasie testen möchten, lesen Sie bitte das kostenlose BCMFF-DNA-Testprogramm.
Behandlung, Therapie und Erforschung erblicher Netzhauterkrankungen
Geräte wie Lupen, Bildschirmleser und spezielle Software können Menschen mit IRD helfen, ihren Sehverlust zu bewältigen.
In den letzten Jahren hat auch die Zahl der therapeutischen Studien zur Erforschung neuer Therapien für erbliche Netzhauterkrankungen zugenommen, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf der Gentherapie liegt, bei der das defekte Gen der Netzhautzellen mit einer intakten Kopie ersetzt wird. Die Therapien zielen auf spezifische genetische Ursachen von Krankheiten und Stadien des degenerativen Prozesses ab.
Weitere Strategien, wie Retina-Implantate, Stammzelltherapien, optogenetische Gentherapien [8] und Genbearbeitung, werden ebenfalls untersucht.
Die FDA (2017), EMA (2018), Health Canada und Therapeutic Goods Administration of Australia (2020) haben voretigene neparvovec-rzyl für Lebersche kongenitale Amaurose RPE65-assoziierte HRD zugelassen, um Patienten in Ländern, in denen es zugelassen ist, gezielt zu behandeln.
External Resources
1. https://preventblindness.org/wp-content/uploads/2024/04/Inherited-Retinal-Diseases-Factsheet.pdf
2. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ceo.13917
3. https://preventblindness.org/inherited-retinal-diseases/
4. https://www.childrenshospital.org/conditions/inherited-retinal-disorders
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9654499/
6. https://www.nature.com/articles/s41598-022-24636-1
7. https://www.fightingblindness.org/
8. https://nanostherapeutics.com/technology-2/
9. https://www.aao.org/education/clinical-statement/guidelines-on-clinical-assessment-of-patients-with
10. https://www.retina.janssen.com/inherited-retinal-diseases
11. Daiger SP, Sullivan LS, Bowne SJ. Genes and mutations causing retinitis pigmentosa. Clin Genet. 2013 Aug;84(2):132-41. doi: 10.1111/cge.12203. Epub 2013 Jun 19. PMID: 23701314; PMCID: PMC3856531.
12. https://eyewiki.aao.org/Leber_Congenital_Amaurosis
13. https://www.fightingblindness.org/diseases/retinitis-pigmentosa
14. https://www.aao.org/education/disease-review/stargardt-disease-stgd
15. Hanany M, Shalom S, Ben-Yosef T, Sharon D. Comparison of Worldwide Disease Prevalence and Genetic Prevalence of Inherited Retinal Diseases and Variant Interpretation Considerations. Cold Spring Harb Perspect Med. 2024 Feb 1;14(2):a041277. doi: 10.1101/cshperspect.a041277. PMID: 37460155; PMCID: PMC10835612.
