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¿Qué es el Monocromatismo de Conos Azules?

El monocromatismo de conos azules (MCA) es un trastorno retiniano genético poco frecuente que se estima que afecta a 1 de cada 100 000 personas. Se trata de una degeneración retiniana hereditaria (DRH) causada por mutaciones en el grupo de genes OPN1LW/OPN1MW, que codifican opsinas sensibles a longitudes de onda largas (L) y medias (M) (es decir, rojo-verde) [38,39,41] de las células fotorreceptoras cónicas de la retina. Las discapacidades visuales son graves e incluyen una agudeza visual reducida, visión cromática anómala, miopía, nistagmo y fotofobia [11,20,21,34,52].

El monocromatismo de conos azules afecta a la retina, en la parte posterior del ojo.

Es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, por lo que afecta casi exclusivamente a hombres (XY), mientras que las mujeres portadoras (XX) solo en pocas ocasiones muestran algunos de los síntomas de forma leve.

El monocromatismo de conos azules generalmente se considera una enfermedad estacionaria, cuyos síntomas se manifiestan por primera vez en la primera infancia, aunque hay evidencia de progresión de la enfermedad con cambios maculares asociados con la degeneración macular en muchos pacientes [5,6,34,52]. El primer síntoma observado es el nistagmo en recién nacidos de 2 a 3 meses.

Vídeo de un bebé de 4 meses con monocromatismo de conos azules que presenta nistagmo.​

Síntomas

Hay tres tipos de conos en la retina humana que son responsables de la visión diurna, la agudeza visual y la visión cromática: son sensibles a la luz de longitud de onda larga (roja), media (verde) y corta (azul) [41]. Cuando las personas padecen monocromatismo de conos azules, tanto el cono rojo como el verde no funcionan correctamente, mientras que los conos azules funcionan con normalidad [5,38,39]. Los signos y síntomas pueden incluir una agudeza visual baja (claridad o nitidez), problemas en la visión cromática, fotofobia (sensibilidad a la luz), miopía y nistagmo (movimientos rápidos e incontrolables del ojo).

El monocromatismo de conos azules se caracteriza por una variedad de síntomas:

  • agudeza visual baja que oscila entre 20/60 y 20/200;
  • disminución de la discriminación cromática (disminución de la capacidad o incapacidad para distinguir los colores);
  • intolerancia a la luz (caracterizada por la dificultad para ver con luz brillante, especialmente durante el día) y fotofobia asociada (sensibilidad a la luz);
  • miopía, los pacientes suelen tener miopía;
  • nistagmo (caracterizado por movimientos oculares rítmicos e involuntarios) que está presente desde los 2 meses de edad y puede disminuir lentamente con la edad.

En la mayoría de pacientes con monocromatismo de conos azules, los síntomas suelen ser estacionarios. Sin embargo, los estudios clínicos muestran evidencia de progresión de la enfermedad con cambios maculares [6,34,52].

 

Un niño con baja visión, sosteniendo el libro muy cerca.

Sinónimos:

  • monocromía de conos azules;
  • monocromía de conos S;
  • acromatopsia atípica ligada al cromosoma X;
  • acromatopsia incompleta ligada al cromosoma X.

Causas: genes y mutaciones

Hay tres genes implicados en el monocromatismo de conos azules y se encuentran en la posición Xq28, al final del brazo q del cromosoma X. Los tres genes van en tándem y son:

  1. LCR (región de control de locus)
  2. OPN1LW (gen de opsina de conos L)
  3. OPN1MW (gen de opsina de conos M)

 

Estos genes codifican las proteínas que se necesitan en el proceso de convertir la luz en señales eléctricas que el cerebro utiliza para el procesamiento visual. Las proteínas se denominan opsinas de conos L y M, los cuales desempeñan un papel crucial en este proceso.

La región de control del locus (LCR) actúa como promotora para la expresión de los dos genes posteriores, el OPN1LW y el OPN1MW, que codifican las proteínas opsinas responsables de la captura de luz roja y verde en la retina humana. La LCR asegura la expresión exclusiva de un gen de opsina en cada cono [49,54,55].

Hay muchas mutaciones genéticas que pueden afectar a este grupo de genes y provocar el MCA [9,17,25,26,28,38,39]: una supresión de la LCR, una supresión intragénica de los exones dentro de los genes OPN1LW y OPN1MW y un mecanismo de 2 pasos con una recombinación homóloga y una inactivación puntual.

Imagen tomada de los datos agregados del registro de pacientes con MCA – BCMRegistry-Poster-2022-Final – [1]. El registro de pacientes con MCA se encuentra en www.BCMRegistry.org

¿Cómo se transmite?

El monocromatismo de conos azules se transmite genéticamente a través de genes que se pasan de padres a hijos.

En particular, el monocromatismo de conos azules es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, lo que significa que la enfermedad se expresa en hombres (XY) hemicigotos para la mutación y en las pocas mujeres (XX) que son homocigotas para la mutación genética, es decir, en mujeres que tengan la mutación genética en ambos cromosomas X. Por lo tanto, no es imposible que una mujer (XX) padezca MCA, pero es una afección extremadamente rara.

Diagnóstico

En un niño varón, a partir de los 2 meses, la aversión a la luz y al nistagmo pueden hacer sospechar de un caso de monocromatismo de conos azules, pero no proporciona indicios suficientes para establecer la forma de la afección. Para identificar un caso de monocromatismo de conos azules, es necesario reconstruir los antecedentes familiares, con la afección vinculada a la transmisión del cromosoma X, si hay otros casos en la familia. En personas adultas, se pueden evaluar la agudeza visual y la visión cromática y se puede hacer un diagnóstico clínico. Sin embargo, el paso más importante es la confirmación genética mediante una prueba de ADN.

Las herramientas de diagnóstico más adecuadas son:

  • una prueba de ADN;
  • una prueba de color como la Farnsworth D-15 o la prueba Farnsworth Munsell 100 Hue;
  • la reconstrucción de los antecedentes familiares o del árbol genealógico familiar de la enfermedad;
  • el electrorretinograma (ERG), que puede demostrar la pérdida de las funciones de los conos L/M con el consiguiente mantenimiento de la función de los bastones y conos S [4].

Es importante considerar el diagnóstico diferencial para distinguir el monocromatismo de conos azules de otras enfermedades que presenten características clínicas similares, por ejemplo, la acromatopsia [7]. Es importante llegar al diagnóstico correcto porque la evolución de la enfermedad, los posibles tratamientos y las ayudas necesarias cambian según la afección específica. El paso crucial para confirmar el diagnóstico del monocromatismo de conos azules es la prueba de ADN.

 

Tratamientos y terapia génica

Hasta el momento, no existe una cura conocida para el monocromatismo de conos azules; sin embargo, actualmente se está evaluando la eficacia y la seguridad de varios tratamientos prospectivos, donde el tratamiento génico es el más prometedor.

El objetivo de los estudios de terapia génica [15,16,23,51,59,61,62] es complementar de forma viral las células retinianas que expresan genes mutantes asociados con el fenotipo de monocromatismo de conos azules con formas sanas del gen y, de este modo, permitir la reparación y el funcionamiento adecuado de las células fotorreceptoras de la retina en respuesta a las instrucciones asociadas con el gen sano insertado.

Además, las ayudas visuales correctivas y el tratamiento visual personalizado que brindan los especialistas en visión parcial pueden ayudar a los pacientes a corregir el deslumbramiento y optimizar su agudeza visual.

Epidemiología

El monocromatismo de conos azules es una causa de visión parcial hereditaria que se estima que afecta aproximadamente a 1 de cada 100 000 personas [27]. La enfermedad afecta a los varones receptores de la mutación ligada al cromosoma X, mientras que las mujeres suelen seguir siendo portadoras no afectadas del MCA.

 

Consideraciones históricas

Primeros descubrimientos

El monocromatismo de conos azules se conoce desde hace muchos años, y la primera descripción detallada se remonta a Huddart en 1777 [24], quien reconoció que las personas afectadas por esta afección tenían dificultades para distinguir los colores, pero podían diferenciar entre el blanco, el negro y varios colores claros o brillantes.

Sloan llevó a cabo estudios posteriores sobre el monocromatismo de conos azules en 1954 [48] y Blackwell y Blackwell en 1961 [8], quienes describieron a pacientes capaces de distinguir entre señales azules y amarillas que parecían tener conos S y bastones funcionales. Además, Spivey en 1965 [50] indicó que las personas afectadas podían ver pequeños objetos azules en un gran campo amarillo y viceversa.

La enfermedad también ha sido estudiada por Alpern et al. (1960) [2,3] y por Fleischman (1981), pero los resultados más importantes los obtuvieron en 1989 y 1993 Nathans et al. [38,39] y en 1991 Reyniers et al. [46], quienes identificaron los genes que causan este monocromatismo.

Estudios recientes

Solo en los últimos años y gracias al apoyo de la BCM Families Foundation se ha estudiado el monocromatismo de conos azules con el objetivo de encontrar un tratamiento.

En concreto, desde 2010, la BCM Families Foundation ha estado financiando estudios clínicos en la Universidad de Pensilvania con el objetivo de entender si la genoterapia puede ser un tratamiento para el monocromatismo de conos azules. Los resultados positivos, nunca antes obtenidos, muestran la presencia de suficientes conos en la retina como para justificar el tratamiento génico [11]. Estos conos fotorreceptores se pueden tratar con genoterapia. En otro estudio se compararon a pacientes que pertenecían a las dos principales mutaciones causantes del monocromatismo de conos azules, las supresiones y las mutaciones de sentido alterado de C203R, e identificó las ventanas de oportunidad de la edad para intervenir mediante el tratamiento génico [52]. Este conjunto de estudios representa un estudio de evolución natural del monocromatismo de conos azules. Otros estudios han llevado a la identificación de los criterios de valoración de un ensayo clínico y a la identificación de los criterios de inclusión y exclusión [12,30,33,47,51].

Gracias al apoyo financiero y la colaboración de la BCM Families Foundation, se han realizado varios estudios sobre vectores de tratamiento génico. El grupo del Dr. W.W. Hauswirth, de la Universidad de Florida, primero, y el grupo del Dr. Wen Tao Deng de la Universidad de West Virginia, posteriormente, han estado trabajando en modelos animales de monocromatismo de conos azules para identificar el mejor vector VAA para el tratamiento génico [15,16,18,23,59,61,62]. Adverum Biotechnologies, Inc. ha evaluado un nuevo vector de tratamiento génico intravítreo para el tratamiento del monocromatismo de conos azules [23]. Utilizó ADVM-062, un vector optimizado para la expresión de opsina L humana en conos específicos. A diferencia de los tratamientos existentes que implican la inyección de vectores subretinianos, el ADVM-062 se puede administrar mediante una sola inyección intravítrea (TIV), lo que representa un menor riesgo para la estructura retiniana central de los pacientes con MCA.

Picture taken from ref. [23]

Se han realizado varios estudios científicos recientes sobre el monocromatismo de conos azules [9,17,25,26,28,38,39,46,58] para identificar todas las mutaciones causantes y comprender en profundidad las principales. Las tecnologías de secuenciación de ADN de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés) se han introducido en los laboratorios y permiten secuenciar todo el exoma o todo el genoma. Estas tecnologías representan el futuro de las pruebas de ADN, ya que ofrecen la posibilidad de secuenciar un exoma o genoma completo en cuestión de días a un coste razonable y permiten detectar enfermedades genéticas que de otro modo pasarían desapercibidas. Sin embargo, la secuenciación de nueva generación de lectura corta, ampliamente utilizada, no es apropiada para el análisis del grupo de genes OPN1LW/OPN1MW del monocromatismo de conos azules, y recientemente se ha desarrollado una nueva herramienta [22].

Videos

  1. Vídeo de los centros de baja visión  de Indiana (Low Vision Centers of Indiana) que muestra los síntomas del monocromatismo de conos azules y el uso de lentes de contacto con filtro magenta:
  1. Vídeo de un bebé de 4 meses con monocromatismo de conos azules que presenta nistagmo:

Recursos externos:

Referencias:

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